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KVS-Mitteilungen

KVS-Mitteilungen - Ausgabe 09/2008

„Wer das HbA1C zu stark senkt, gefährdet die Patienten“ – Artikel von Dr. Günther Egidi weiter in der Diskussion

Bekanntlich löste der o. g. Beitrag aus dem Heft Nr. 2, Juni 2008, der Pharmakotherapiehinweise der KV Hessen (Beilage zu den KVS-Mitteilungen 6/2008), eine Reihe kritischer Stellungnahmen aus. In unserer neuen Rubrik „Forum“ veröffentlichten wir im Heft 7-8 2008 der KVS-Mitteilungen eine Stellungnahme von Dr. med. habil. Hans-Joachim Verlohren.

Ergänzend dazu drucken wir nachstehend einen Leserbrief von Dr. med. habil. Matthias Weck ab. Gleichzeitig erfüllen wir die Bitte von Herrn Dr. Egidi, zu den kritischen Hinweisen als Autor nochmals Stellung beziehen zu können.

Abschließende Replik von Dr. med. Günther Egidi: „Dogma des Nutzens einer normnahen Blutzucker-Senkung“

Professor Verlohren und Kollegen haben außerordentlich kenntnisreich zu dem von mir publizierten Artikel in den hessischen KV-Nachrichten Stellung genommen.

Bedauerlicherweise werden dabei aber wichtige Details der aktuellen großen Diabetes-Studien ACCORD1 und ADVANCE2 nicht ganz korrekt wiedergegeben:

1. in ACCORD sank die Häufigkeit makrovaskulärer Ereignisse nicht signifikant. Wir wissen also nicht, ob dieser Effekt auf Zufall beruhte.

2. in ADVANCE wurde der Sammelendpunkt aus makro- und mikrovaskulären Ereignissen zwar durch HbA1c-Senkung auf 6,5% um 1,9% gesenkt, ohne dass es zu einer Zunahme der Sterblichkeit kam. Dies geschah hauptsächlich durch eine Verringerung der Rate einer neuen oder die Verschlechterung einer bestehenden Nephropathie. Es ist jedoch genauso gut und wahrscheinlicher dadurch zu erklären, dass dieser Effekt durch eine gleichzeitig stärkere Blutdrucksenkung in der Interventionsgruppe (135,5 vs. 137,9 mm Hg) und durch einen in dieser Gruppe vermehrten Einsatz von ASS zustande kam.

Verlohren und Kollegen verweisen auf die Notwendigkeit der regelmäßigen Blutzuckermessung. Sie ignorieren dabei aber die inzwischen äußerst umfangreichen Literatur-Belege3456789 dafür, dass durch eine Blutzucker-Selbstkontrolle bei nicht mit Insulin Behandelten weder die Lebensqualität noch die Stoffwechsellage verbessert werde, während Blutzucker-Teststreifen inzwischen die obersten Ränge bei den Medikamenten-Verordnungskosten einnehmen.

Sehr erfreulich sind die Aussagen zu werten, dass eine Orientierung allein auf das HbA1c und die freie Kombination von immer mehr Blutzucker senkenden Substanzen nicht sinnvoll seien. Diese Ansicht hatten Hausärzte in der Vergangenheit häufig auch vor Erscheinen der oben angeführten Studien und wurden deswegen nicht selten gescholten!

Verlohren und Kollegen kritisieren den Bezug auf die alte UGPD-Studie10. Mir ging es bei meiner Erwähnung dieser Studie gar nicht um deren sicherlich kritikwürdigen Details, sondern darum, dass die Ergebnisse dieser Studie zwar häufig kritisiert wurden, dass es aber dennoch nie wirklich gelungen ist, ihre Resultate zu widerlegen und den Vorteil einer weit gehenden Blutzucker- Senkung zu belegen.

Schlussfolgerungen wie die aus der UKPDS 3511 zu ziehenden, dass makro- wie mikrovaskuläre Komplikationen mit einer Zunahme des HbA1c kontinuierlich ansteigen, ohne dass sich ein Schwellenwert hierfür definieren ließe, veranlassten unzählige Diabetologen zu der unzulässigen Annahme, damit sei bereits der Wert einer Blutzuckersenkung belegt. Aus solchen Beobachtungen entstehen offensichtlich nicht einmal durch dramatische Ergebnisse wie das der ACCORD-Studie zu erschütternde Dogmen.

Es wird dabei oft vergessen, dass es sich bei der UKPDS 35 um eine reine Beobachtungs-Studie handelte. Die Ergebnisse solcher Studien sind nicht auf Interventions-Studien übertragbar, wie die ernüchternden Ergebnisse der UKPDS 3312 dann zeigten. Denn Interventionen sind Eingriffe mit Nebenwirkungen – anders als „Naturverläufe“ gut oder weniger gut eingestellter Diabetiker.

In der UKPDS 33 kam es – dies sei wiederholt – unter Glibenclamid in fünf Prozent,

unter Insulin in 22 Prozent zu schweren Hypoglykämien (Hilfe Dritter erforderlich) bei Senkung des HbA1c von 7,9 auf 7,0%. Dem stand eine Senkung des Sammelendpunktes um 3% gegenüber, der wesentlich durch eine Protokollwidrige Aufnahme des Endpunktes „Laserkoagulation der Netzhaut“ in den Sammel-Endpunkt nach 12 Jahren Studienlaufzeit zu Stande kam.

Ist hiermit die Empfehlung einer normnahen Stoffwechselführung, wie sie Verlohren und Kollegen auch nach ACCORD noch empfehlen, zu begründen?

In der Kumamoto-Studie13 wurden bei jungen normgewichtigen japanischen Männern mikrovaskuläre Diabetes-Komplikationen signifikant durch HbA1c-Senkung auf 7% reduziert. Es ist unklar, ob das Ergebnis auf durchschnittliche deutsche Diabetiker übertragen werden kann.

Kann hieraus die Empfehlung zur normnahen Blutzucker-Senkung abgeleitet werden?

Die kleine (160 Teilnehmer) STENO-II-Studie14 aus Dänemark konnte – besonders in ihrer Follow-up-Untersuchung15 – sehr eindrucksvoll zeigen, dass eine multifaktorielle Intervention bei Diabetikern mit Mikroalbuminurie noch nach Jahren die Mortalität um über 50% senken kann. Diese Intervention bestand aus der Senkung von Blutdruck, HbA1c und Lipiden, der Gabe von ASS und ACE-Hemmern sowie einer intensiven Anleitung zu Diät, körperlicher Bewegung und zum Nicht-Rauchen. Solch ein Ansatz kann unter Laborbedingungen mit 160 Probanden gut durchgeführt werden. Seine Implementierbarkeit in der Fläche bleibt bei der Begrenztheit der ökonomischen Ressourcen des Gesundheitswesens sowie der Individualität der Patienten fraglich. Aus dem Erfolg der Gesamtintervention kann nicht herausgelesen werden, welche einzelne der eingesetzten Maßnahmen letztlich erfolgreich war. In STENO-II lag das HbA1c schließlich bei 7,9%.

Ist dies ein Argument für eine normnahe Blutzucker-Einstellung?

In der ADVANCE.Studie schließlich (a.a.o.) stand der Senkung des Sammelendpunktes um 1,9% durch HbA1c-Senkung auf 6,5% eine signifikante Zunahme sämtlicher (2,7% vs. 1,5%) und schwerer Hypoglykämien (0,7 vs 0,4 pro 100 Patientenjahre) gegenüber. 2,1% mehr Patienten der Interventionsgruppe mussten ins Krankenhaus eingewiesen werden. Der Zusammenhang der Senkung des Sammelendpunktes mit der

HbA1c-Senkung ist dabei nicht einmal sicher (s. o.).

Ein Beleg für die Forderung nach normnaher Blutzucker-Einstellung?

In der PROACTIVE-Studie16 konnte – anders als von Verlohren und Kollegen behauptet – der primäre Endpunkt eben nicht signifikant gesenkt werden: Wir können nicht sagen, ob die tendenzielle Abnahme von Sterblichkeit, Infarkt, Apoplex, Amputation, akutem koronarem Syndrom und revaskularisierenden Maßnahmen durch das eingesetzte Glitazon erreicht wurde oder einfach auf Zufall beruhte. Signifikant war aber der Anstieg kardialer Dekompensationen, was den Schreiber eines Editorials17 zu der Frage veranlasste: „From the patient‘s perspective, is it better to have healthy arteries in the heart than a failing heart?“

Verlohren und Kollegen warnen vor ärztlicher Nachlässigkeit, als Individualisierung der Therapie schön geredet, ggs. lobbyistisch provoziert.

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM), deren Position ich hier vertrete, sieht ärztliche Nachlässigkeit durchaus auch darin, Therapieempfehlungen auszusprechen, deren Nutzen nicht belegt ist, die aber den Patienten schaden können.

Einschränkung:

  • Die o.a. Aussagen gelten nur für eine medikamentöse HbA1c-Senkung. Eine Senkung durch nicht medikamentöse Maßnahmen wie Gewichtsabnahme, gesunde Ernährung und viel Bewegung ist immer wieder anzuraten – viele Patienten brauchen dabei Hilfe.

  • Möglicherweise gelten die o.a. auch nicht für den Einsatz von Metformin. Das wissen wir aber nicht wirklich. In der UKPDS 3418 wurde das HbA1c mit Hilfe von Metformin auf 7,1% gesenkt. Hierunter sank die Sterblichkeit. Ob dieser Effekt auch bei niedrigeren HbA1c-Werten zu beobachten sein würde, bleibt unklar.

  • Wenn dies auch nicht sicher belegt ist, ist zu vermuten, dass der Nutzen einer Blutzucker-Senkung um so größer ist, je höher das Ausgangs-HbA1c liegt, während bei insulinotropen Substanzen das Hypoglykämie-Risiko mit der Strenge der HbA1c-Senkung natürlich ansteigt.

    Wie oben dargelegt, ist der Nutzen einer HbA1c-Senkung unter 7% nicht belegt. Negative Begleitwirkungen der Therapie nehmen zu, so dass weiterhin davor zu warnen ist, das HbA1c medikamentös weiter als auf 7% zu senken.

    Wir sollten in der Versorgung von Diabetikern aber keineswegs den Kopf in den Sand stecken.

  • Die regelmäßige Inspektion der Füße und des Augenhintergrundes helfen Amputationen resp. Erblindungen zu verhindern.

  • Blutdrucksenkung und der Einsatz von Statinen wirken bei Diabetikern wegen deren erhöhten kardiovaskulären Risiken besonders gut protektiv.

  • Der Einsatz von Schulungen und Empowerment führen dazu, dass Diabetiker ihre Erkrankung besser akzeptieren und mit ihr umgehen können – die Prognose verbessert sich dadurch nachweislich.

  • Sämtliche hier getroffenen Aussagen gelten nur für Typ-2-Diabetiker. Bei Typ-1-Diabetikern oder schlanken, jungen Typ-2-Diabetikern kann eine normale Diabetes-Einstellung deutlicher mit Vorteilen behaftet sein.

Nur vom Dogma des Nutzens einer normnahen Blutzucker-Senkung werden wir uns zu verabschieden haben.

gez. Günther Egidi

(Herr Dr. med. Günther Egidi, Arzt für Allgemeinmedizin, ist Vorsitzender der Akademie für hausärztliche Fortbildung Bremen sowie Stellvertretender Sprecher

der Sektion Fortbildung der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) – die Redaktion)

Leserbrief von Dr. med. habil. Matthias Weck: „Geboten wird ein populistisch gefärbtes Werk“

O.g. Beitrag ist in KVH aktuell 2/2008 abgedruckt und demnach ja wohl auch von der KVS so akzeptiert und zur Verbreitung an die Kollegen für gut befunden worden.

Herr Egidi ist Vorsitzender der Akademie für hausärztliche Fortbildung Bremen und stellvertretender Sprecher der Sektion Fortbildung der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin. Von Kollegen in solcher Funktion müsste eine fundierte Stellungnahme zum gewählten Thema erwartet werden. Dem ist leider nicht so. Geboten wird ein populistisch gefärbtes Werk.

Nun hätte man verschiedene Möglichkeiten zu reagieren.

1. Populistisch, halbwissenschaftlich, feuilletonistisch

2. Wissenschaftlich begründet auf der Basis der Originaldaten und des Originalartikels

Ad 1)

Möglicherweise sind basale biochemische Kenntnisse (Semester 2 – 4 des Medizinstudiums) zu den toxischen Wirkungen von Glukose u. a. auf Gefäßwände etc. entweder an Herrn E. vorbeigegangen oder wurden beim kritischen Betrachten der ACCORD-Studie zumindest kurzfristig ausgeblendet.

Ich habe dann meist den Standardsatz parat: „Meine Großmutter wusste, dass bei Diabetikern Wunden schlecht heilen, mancher Kollege hat das heute vergessen“.

Ich stelle fest, dass in einer Zeit, in der medizinische Sachverhalte zunehmend politisch überlagert werden und medizinisches Denken fast ausschließlich von RCT’s geprägt wird (doppelblinde, randomisierte Studien) das erworbene Basiswissen nicht mehr aktuell in die Bewertung von Studien (deren Analyse nur für die Studiensituation gültig ist!) einfließt. Die Daten der ACCORD-Studie wurden erstmals am 10.06.08 zum Kongress der Amerikanischen Diabetesgesellschaft in San Francisco und am 12.06.08 als Publikation im New England Journal of Medicine vorgestellt.

Für mich ist es erstaunlich und unglaublich, wie ein Funktionsträger weitreichende Schlussfolgerungen für die Praxis der sächsischen Ärzteschaft ziehen kann, ohne dass er die Originalliteratur bzw. die Originaldaten der ACCORD-Studie kennen konnte.

Hat der Hausarzt Egidi tatsächlich keine Interessenkonflikte, wenn er formuliert: „Allerdings sollte man als Hausarzt auch überlegen, ob einer der Diabetologen mit denen man zusammenarbeitet, eventuell zu einer allzu ehrgeizigen und damit riskanten Blutzuckersenkung neigt“?

Ad 2)

Wissenschaftlich und aus Sicht der Versorgungsforschung/Ökonomie viel interessanter ist, wie denn die intensive Blutzuckersenkung in ACCORD erreicht wurde.

Die Outcome-Analyse der Studie kann doch wohl nur in Kenntnis der stattgehabten Therapie erfolgen. Dazu findet sich bei Kollegen Egidi kein Wort:

Die Tabelle 2 des Originalartikels gibt Auskunft:

Was sind die Knackpunkte der „intensiven Blutzuckersenkung“ dieser Patienten?

1. Über 90% der größtenteils kardial vorgeschädigten Patienten erhielten Rosiglitazon, ein Präparat, dass bei einer solchen Patientengruppe zumindest aus heutiger Sicht nicht geeignet ist!

2. 10,5% der Patienten der Intensivgruppe erhielten eine Kombination aus 4 oder 5 oralen Antidiabetika!! Welcher Arzt in Deutschland führt eine derart problematische Polypharmazie durch. Ich hoffe doch, dass keiner dies tut. Knapp 60% der Patienten/ Probanden erhielten 3 orale Antidiabetika! Auch dies dürfte bereits als pro-blematisch einzuschätzen sein. Auch in Kombination mit Insulin wurden 3 und mehr orale Antidiabetika eingesetzt!

In der Diskussion der Originalarbeit befinden die Autoren selbst:

„Thus, the higher rate of death in the intensive-therapy group may be related to factors associated with the various strategies“.

Und dies ist noch eine sehr vorsichtige Formulierung.

In ACCORD betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,5 kg. Gewichtsanstiege von mehr als 10 kg waren bei ca. 27% der Patienten zu verzeichnen! Dies dürfte u. a. durch die exzessive Anwendung von Glitazonen bei dieser Hochrisikogruppe bedingt sein. Im „normalen“ ärztlichen Alltag würden solche Gewichtszunahmen sicherlich (hoffentlich) zu einem Überdenken der therapeutischen Strategie führen, nicht so im artefiziellen Studien-Design.

Man könnte noch eine Reihe weiterer Daten der ACCORD-Studie hier anführen, aber die Behandlungsstrategie ist der entscheidende Knackpunkt, der aus meiner Sicht ausreichend das negative Ergebnis erklären könnte.

In der gleichen Ausgabe des NEJM (12.06.08) wurde die ADVANE-Studie (Action in Diabetes and Vasular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) veröffentlicht, sozusagen Kopf-an-Kopf.

Hätte Kollege Egidi das NEJM gelesen und nicht vorzeitig einen journalistischen Schnellschuss (auf der Basis von Hörensagen und Sekundärliteratur) abgegeben, hätte er auch ADVANCE zitieren müssen. Beide Studien hatten recht ähnliche Zielstellungen.

In ADVANCE bewirkte die intensive Blutzuckersenkung eine relative Reduktion des Composite-Endpunkts aus mikro- und makrovaskulären Ereignissen um 10%, hauptsächlich auf eine Reduktion der Nephropathie zurückzuführen. Bei den wesentlichen kardiovaskulären Endpunkten zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen intensiver und moderater Blutzuckersenkung, aber auch kein negativer Effekt wie etwa in ACCORD.

In ADVANCE basierte die „intensive Strategie“ im Wesentlichen auf dem Sulfonylharnstoff Gliclazid (Tabelle 2) einem Medikament, das in Deutschland kaum genutzt wird. Dies wurde im Wesentlichen mit Metformin kombiniert, in der Regel nach Ausdosierung von Gliclazid. Sinnvoll wäre eher das umgekehrte Vorgehen gewesen!

Die Ergebnisse dieser Studien gelten nur für die Studienpopulation und nur für die gewählte therapeutische Strategie. Diese war in ACCORD aus meiner Sicht

Polypharmazie und dazu gefährlich, in ADVANCE zumindest pathophysiologisch schwer nachvollziehbar.

Damit leisten beide Studien keine definitive Klärung der Frage, ob eine intensive Blutzuckersenkung kardiovaskuläre Endpunkte senken kann.

Sicher wissen wir, dass eine konsequente Blutdrucksenkung dies schon bewirkt. Wir wissen heute auch, dass gerade der Typ 2 Diabetes keine einheitliche Erkrankung ist und therapeutische Strategien, die sich auf die Gesamtheit der Typ 2-Diabetiker beziehen, scheitern müssen! Der gute Hausarzt und der gute Diabetologe wird sich dadurch auszeichnen, dass er diese Fakten berücksichtigt und natürlich die Gesamtsituation des Patienten (Familienanamnese, soziale Situation, metabolisches Syndrom, kardiovaskuläres Risiko) in seine therapeutischen Überlegungen einfließen lässt. Für fünf orale Antidiabetika kann bei solchen Überlegungen kein Platz sein!

Die Meinungen und Schlussfolgerungen von Kollegen Egidi sind mit den Daten beider Studien in keiner Weise abgedeckt. Ich halte eine derartige Publikation gerade in Sachsen für außerordentlich schädlich und hoffe sehr, dass die sächsischen Kollegen sich an ihre bisherigen Tugenden halten und weiterhin eine gute pathophysiologisch begründete Diabetologie betreiben.

Schließlich möchte ich betonen, dass ich es mir hier verkniffen habe, die vielen Positivstudien zum Thema anzuführen, da dies den Umfang eines Leserbriefes gesprengt hätte.

gez. Matthias Weck

(Herr Chefarzt PD Dr. med. habil. Matthias Weck ist FA für Innere Medizin, Diabetologie und Rehabilitationswesen. Er leitet die Abteilung Innere Medizin, Diabetes, Stoffwechsel und Endokrinologie in der Klinik Bavaria Kreischa – die Redaktion)