Sie befinden sich hier: Startseite » Mitglieder » KVS-Mitteilungen » 2008 » 07-08/2008 » Forum

KVS-Mitteilungen

KVS-Mitteilungen - Ausgabe 07-08/2008

Neue Rubrik „Forum“ – diskutieren Sie mit!

Liebe Leserinnen und Leser,

unter der Rubrik „Meinung“ haben wir in den KVS-Mitteilungen bisher Meinungsäußerungen zu verschiedenen Themen veröffentlicht. Das bleibt auch weiter so.

Zusätzlich bieten wir Ihnen ab diesem Heft die Rubrik „Forum“ an, als eine Diskussionsplattform zu Veröffentlichungen in den KVS-Mitteilungen (und darüber hinaus) bzw. zu aktuellen berufspolitischen und medizinischen Themen.

Den letzten Anstoß dazu lieferten Kritiken, die wir vor allem zu einem Beitrag in den Pharmakotherapiehinweisen Nr. 2, Juni 2008 der KV Hessen erhielten (Beilage in den KVS-Mitteilungen 6/2008).

Bei aller Kritik wollen wir jedoch die Pharmakotherapiehinweise der KV Hessen auch weiterhin beilegen, weil sie aus unserer Sicht auch viele sehr gute Artikel enthalten bzw. zum Nachdenken anregen.

Zukünftig werden wir jedoch noch genauer hinschauen und einzelne Beiträge im Bedarfsfall aus Sicht der KV Sachsen bzw. der fachlichen Spezialisten im „Forum“ kommentieren. Auf den Abdruck des KVS-Logos auf der Titelseite der Pharmakotherapiehinweise werden wir zukünftig verzichten.

Auch Sie sind herzlich gern eingeladen, uns Ihre Meinung mitzuteilen, die sich, das möchten wir ausdrücklich betonen, nicht nur auf die Pharmakotherapiehinweise beschränken sollte.

Noch ein Hinweis: Wie in unserem Impressum vermerkt, gilt hier wie für alle veröffentlichten Fremdbeiträge, dass diese sich nicht immer mit den Ansichten des Herausgebers decken. Sie dienen dem freien Meinungsaustausch der Vertragsärzte. Schon aus Platzgründen muss sich die Redaktion auch das Recht vorbehalten, Beiträge zu kürzen.

Wir hoffen auf Ihre Mitarbeit

– die Redaktion –

Beim o.g. Heft Nr. 2 der Pharmakotherapiehinweise entzündete sich die Kritik insbesondere an dem Beitrag:

„Wer das HbA1c zu stark senkt, gefährdet die Patienten“ von Günther Egidi.

Nachfolgend veröffentlichen wir eine Stellungnahme zum genannten Artikel:

Normnahe Stoffwechselführung mit adäquaten Methoden bereits ab Diabetesmanifestation – eine Hauptforderung nach ACCORD und ADVANCE

Verlohren, H.-J.; Verlohren, M.; Schulze, J.; Scholz: G.; Schönauer, M.; Rothe, U.

Von drei Großstudien (ACCORD; The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study. ADVANCE; Action in Diabetes and Vascular Disease. VADT; Veterans Affairs Diabetes Trial), die bei Typ-2-Diabetikern in den letzten Jahren durchgeführt worden sind, hat insbesondere die ACCORD - Studie zu Irritationen geführt.

Aus ACCORD und ADVANCE lassen sich folgende Schlussfolgerungen ziehen:

1. Bei einem HbA1c-Wert < 8% konnte in beiden Studien das Risiko für makrovaskuläre (ACCORD) bzw. mikrovaskuläre (ADVANCE) Komplikationen gesenkt werden. Dies bedeutet die Notwendigkeit einer guten Stoffwechselführung spätestens ab der Diabetesmanifestation.

2. Das höhere Gesamtrisiko einer konsequenten Absenkung initial erhöhter HbA1c-Werte in ACCORD spiegelt sich nicht in ADVANCE wider. Bis zum Beweis des Gegenteils muss hier die unterschiedliche Therapiestrategie als ursächlich für das erhöhte Gesamtrisiko gelten.

3. Die höhere Unterzuckerungsrate in den intensiv behandelten Gruppen unterstreicht nachdrücklich die Notwendigkeit der regelmäßigen Blutzuckermessung und Schulung bei jeder Therapieform mit potentiell möglichen Unterzuckerungen.

4. Insbesondere das strategische und therapeutische Vorgehen im Rahmen der ACCORD-Studie erscheint uns außerordentlich problematisch. Die Orientierung allein auf einen bestimmten HbA1c-Wert und die Zulassung nahezu jedes Therapieprinzipes in multipler Kombination und in Maximaldosierung und damit in Form einer fast ausufernden Polypharmakotherapie widerspricht nicht nur den in deutschen Leitlinien als sinnvoll erachteten und evidenzbasierten Therapieempfehlungen sondern auch unseren langjährigen eigenen Erfahrungen.

Allerdings haben die Ergebnisse besagter Studie den stellvertretenden Sprecher der Sektion Fortbildung der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin, Herrn Dr. Günther Egidi, veranlasst, vor einer im internationalen Rahmen bisher akzeptierten besseren Stoffwechselführung zu warnen (s. Leitlinien der Fachkommission Diabetes Sachsen, Praxis-Leitlinien der Deutschen Diabetesgesellschaft 2008). Er stellt im Informationsdienst der KV Hessen die Behauptung auf, dass die meisten Diabetiker einen HbA1c „bei 7 – 8 % aufwiesen wie auch in der Vergleichsgruppe der ACCORD-Studie“.

Dass diese Eingangsbehauptung bewiesenermaßen falsch ist, d. h., die Güte der durchschnittlichen Diabetesbetreuung betreffend, belegen die Ergebnisse der Evaluation der sächsischen Diabetesverträgen, die sich nachzulesen lohnt (Rothe 2008). In Sachsen konnte belegt werden, dass die mittleren HbA1c-Werte aller Diabetiker nach entsprechender Intervention am Ende der auswertbaren Analyse bei 6,8 % gelegen haben. Basis dieses Erfolges war die mit allen an der Betreuung Beteiligten abgestimmte Implementierung von Leitlinien, die Definition von abgestimmten Schnittstellen zwischen den Betreuungsebenen sowie die Realisierung einer integrierten Diabetesbetreuung zwischen Hausärzten sowie ambulant und in Akut- und Rehakliniken diabetologisch tätigen Ärzten.

Die von Herrn Kollegen Egidi apostrophierte vermeintliche Gefährlichkeit medikamentöser Therapien versucht er darüber hinaus mit den Ergebnissen der bereits 1970 publizierten UGDP-Studie zu belegen, deren Schwächen von Anbeginn international aufgezeigt worden sind. Auch die UKPDS wurde gleichfalls als „Kronzeuge“ für die Anwendungsgefahren von Insulin fehlinterpretiert.

Die von Herrn Kollegen Egidi u.a. gezogenen Schlussfolgerungen lauten, dass eine HbA1c-Senkung < 7 % bei Typ-2-Diabetikern schadet und selbst bei einem HbA1c von < 8 % die Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie (Warnung vor Hypoglykämien) hinterfragt werden soll. Noch grotesker ist die in diesem Kontext vorgenommene Warnung vor einer Zusammenarbeit mit einem Diabetologen, „der eventuell zu einer allzu ehrgeizigen, und damit riskanten Blutzuckersenkung neigt“.

Weil nicht erwartet werden kann, dass jeder Leser der KVS-Mitteilungen die wirklichen Hintergründe der Publikation von Herrn Kollegen Egidi kennt, die sich auf alte in amerikanischen und britischen Zeitschriften erfolgte Veröffentlichungen bezieht (z. B. die von Egidi zitierte UGDP), wird der Versuch einer Interpretation der alten Publikation unternommen, die dem aktuellen Wissensstand widerspricht.

Mit der ACCORD-Studie, begonnen 2001, wurden 10251 Diabetiker in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung sowie kardiologischen Vorerkrankungen im Alter von 40 – 82 Jahren in zwei Hauptgruppen randomisiert mit dem Ziel, in der einen Gruppe HbA1c-Werte < 6,0% zu erreichen, in der zweiten, das Ausgangsniveau der HbA1c-Werte von ca. 8,0% zu halten.

Ohne auf die weiteren Studiendetails, einschließlich der sonstigen Gruppenbildungen, einzugehen, erscheint es immer wieder wichtig auf das kritikwürdige Studiendesign einzugehen und darauf zu verweisen, dass 80-90% der Patienten trotz des hohen Ausgangs-HbA1c eine Zwei- bis Dreifachkombination nichtinsulinärer antidiabetischer Prinzipien erhielten, 10% der Patienten sogar eine 4 – 5-fach Kombination einschließlich Insulin. Wesentlicher Unterschied in beiden Hauptgruppen war außerdem die Häufigkeit der verwendeten Medikation. In der intensiv behandelten Gruppe erhielten z. B. 91,2% der Patienten Rosiglitazon und 86,6% einen Sulfonylharnstoff bzw. ein Glinid. Dagegen erhielten in der Standardgruppe nur 57,5% Rosiglitazon und nur 73,8% einen Sulfonylharnstoff oder ein Glinid.

Die Anwendung sowohl nichtinsulinotroper wie auch insulinotroper nichtinsulinärer Prinzipien (alle Prinzipien waren auch in Kombination erlaubt) war ausnahmslos bei jedem zur Anwendung gekommenen Prinzip in der intensiv therapierten Gruppe höher als in der Standardtherapiegruppe. Es wurde bewusst auf Maximaldosierungen der OAD orientiert.

Trotz dieser Ausgangssituation wurde eine zusätzliche Insulinierung prinzipiell mit einer einzigen Injektion eines langwirkenden Insulins bis 0,5 E/Kg Körpermasse begonnen. Gelang es dann nicht, den Zielbereich des HbA1c zu erreichen, wurden die nichtinsulinären antidiabetischen Prinzipien beibehalten und durch ein kurzwirkendes Insulinanalogon in für erforderlich gehaltenen Dosierungen ergänzt.

Die Studie fokussierte außerdem auf den HbA1c-Wert als Qualitätsindikator – und nicht auf die Glykämiekontrolle durch Blutzuckermessung.

Auf der Basis dieses therapeutischen Vorgehens ergab sich bei prozentual vergleichbaren makroangiopathischen Prognoseparametern eine signifikant höhere Zahl von Todesfällen in der intensiv behandelten Patientengruppe in der ACCORD-Studie.

Obwohl die Ursachen der Übersterblichkeit noch nicht geklärt sind, fallen zwei Nebenwirkungen der Therapie auf. Bei 27,8% der intensiv behandelten Patienten ließ sich eine Gewichtszunahme von über 10 % nachweisen. In der Standardgruppe waren dies nur 14,1%. Außerdem war die Rate schwerer Hypoglykämien in der intensiv behandelten Gruppe gegenüber der Standardgruppe um das Dreifache erhöht.

Unter Berücksichtigung des Gesamtergebnisses der ACCORD-Studie sollte vor einer derart praktizierten Polypharmakotherapie aus zwei wesentlichen Gründen gewarnt werden:

Es gibt nur wenige Studien, die die langfristigen Effekte einer multiplen Kombinationstherapie untersucht haben. Deshalb sollte selbst die Kombination von Insulin mit einem oder zwei antidiabetischen nichtinsulinären Prinzipien an definierte Bedingungen geknüpft werden (s. Leitlinien der Fachkommission Sachsen).

Zweitens wird seit Beginn der 70er Jahre stets der Zusammenhang zwischen einer schlechten Diabetesführung und der Anwendung von Sulfonylharnstoffen bzw. einer Kombination mit Metformin in Beziehung auf ein möglicherweise erhöhtes kardiovaskuläres Risiko diskutiert, in den letzten Jahren speziell bei der Verwendung von Glibenclamid (UKPDS). Anlass dazu gab bereits damals eine von Hadden 1972 publizierte 12-jährige Untersuchung, die eine erhöhte Anzahl von Todesfällen unter Sulfonylharnstoffgabe bei schlechter Stoffwechseleinstellung zeigte. Bei der von Herrn Kollegen Egidi zitierten UGDP- Studie (University Group Diabetes Program Study) sind u. a. Tolbutamidanwendungen in Dosierungen erfolgt, die bereits damals als ungewöhnlich hoch empfunden wurden.

Es kann hier nicht auf die Flut der kritischen Literatur zur UDGP- Studie eingegangen werden, die medizinhistorisch interessant ist, jedoch für unser heutiges Arbeiten keine Relevanz mehr besitzt. Stellvertretend sei nur der Beitrag von Kilo 2008, mit dem Titel „The Crux of the UGDP“ zitiert, in dem auf eine Vielzahl von Unzulänglichkeiten eingegangen worden ist, z.B. auf Nichtvergleichbarkeit der Gruppenbildungen. Nicht eingegangen wurde damals auf das Phänomen, dass z.T. Patienten aufgenommen worden sind, die die Kriterien der jetzigen IGT erfüllen. Es ist nach unseren heutigen Kenntnissen nicht auszuschließen, dass die hohe Todesrate in der mit Tolbutamid behandelten Patientengruppe auch auf eine inadäquate Therapie bei diesen Patienten zurückzuführen ist.

Übrigens, bei mit Insulin gut eingestellten Patienten waren die makrovaskulären Ergebnisse und die Mortalität auch damals deutlich besser als bei den Patienten der Vergleichsgruppen [Genuth 1996]. Dies ist Herrn Kollegen Egidi vermutlich beim Lesen der Originalliteratur entgangen. Selbstkontrollen und HbA1c-Bestimmungen gab es zu Zeiten von UGDP natürlich noch nicht.

Leider sind die Ergebnisse der ORIGIN-Studie noch nicht publiziert, die auf einen, mit ACCORD und ADVANCE-Studie vergleichbaren HbA1c-Zielwert orientiert, deren Klientel sich im Unterschied zu diesen beiden Studien aus Patienten mit gestörter Glucostoleranz, gestörter Nüchternblutglucose oder neu manifestiertem Diabetes mellitus zusammensetzt (The ORIGIN Trial Investigators 2008).

Nach einer aktuellen Pressemitteilung der ORIGIN-Studienleitung (ORIGIN Study Group 2008) gibt es allerdings derzeit keinen Hinweis für eine Übersterblichkeit der mit Lantus in Kombination mit OAD intensiv behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppe.

Die in der ACCORD-Studie berichtete Exzessmortalität in der intensiv behandelten Patientengruppe steht im Widerspruch zu den Ergebnissen ähnlicher großer Interventionsstudien bei Vergleichbarkeit bezüglich der primären Endpunkte (Kombination von Herzinfarkt, Schlaganfall, Tod) und zu anderen prominenten Studien (UKPDS, Kumamoto, Steno, PROACTIVE). Im Gegensatz zur ACCORD-Studie war auch in der ADVANCE-Studie, in der keine exzessive antidiabetische Polypharmakotherapie angewandt wurde, die Sterblichkeit in der Intensivgruppe nicht erhöht, sondern tendenziell sogar verringert.

Unter dem Aspekt der häufigeren Hypoglykämien unter intensiver Therapie erscheint es notwendig, auf ein ungeklärtes diabetologisches Problem einzugehen, nämlich die LADA-Problematik. Unter LADA verstehen wir eine dem Typ 1 zuzuordnende Unterform des Diabetes mellitus. Es herrscht wenigstens in Deutschland Einigkeit darüber, dass ein Diabetes mellitus, bei dem Immunphänomene nachweisbar sind, dem Typ 1 zuzurechnen sind. In Europa und Nordamerika ist davon auszugehen, dass der LADA bei ca. 10 % der Patienten nachweisbar ist, die das klinische Bild eines Typ 2-Diabetes mellitus aufweisen (Schloot 2008).

Es ist davon auszugehen, dass auch in der ACCORD-Studie mutmaßlich wenigstens 1000 als als Typ 2-Diabetiker klassifizierte Patienten in Wirklichkeit einen Typ 1-Diabetes mellitus aufwiesen. Für solche Patienten dürfte eine auf oralen Antidiabetika oder einer Insulin-OAD-Kombination beruhende Therapie mit Problemen verbunden sein. Solche Patienten könnten auch eine größere Zahl von Hypoglykämien aufweisen, vor allem, wenn die hochdosierte Insulintherapie nicht mit einer adäquaten Selbstkontrolle verbunden ist.

Wir sind auch der Auffassung, dass für ein Patientenklientel, wie das der ACCORD-Studie, eine steuerbare Insulintherapie durchaus auch unterstützt durch eine angemessen OAD-Therapie, eine geeignetes therapeutisches Mittel ist, solange der Nachweis des Vorliegens eines LADA-Diabetestyps nicht erbracht wurde. Dabei sollte bei neu manifestierten Diabetikern und trotz Basistherapie steigenden Blutglucosewerten auch eine frühzeitige Insulintherapie zum Therapiekonzept gehören, für deren protektiven Effekt auf die Betazellfunktion es so-wohl für den klassischen Diabetes mellitus Typ 2 als auch für den langsam fortschreitenden LADA – Typ 1 – Diabetes mellitus gute und auch aktuelle Evidenzen gibt (Weng 2008, Maruyama 2008).

Zum gesicherten Wissen gehört auch die Tatsache, dass bei manifestem Typ 2-Diabetes mellitus die Betazellmasse nur noch 59% (bei schlanken Typ 2-Diabetikern) bzw. nur noch 37% (bei übergewichtigen Diabetikern) ihres Ausgangswertes beträgt (Butler 2003). Dieser Umstand erfordert einen kritischeren Umgang mit insulinotropen und nichtinsulinotropen Therapieprinzipien. Werden nichtinsulinotrope oder insulinotrope Pharmaka zu einem Zeitpunkt eingesetzt, an dem kein adäquater Effekt mehr zu erwarten ist, fehlt nicht nur die therapeutische Wirksamkeit. Es erhöht sich gleichzeitig das Risiko unbeabsichtigter Nebenwirkungen. Mit einer frühzeitigen Insulintherapie kann bei absolutem und relativem Insulinmangel nicht nur die Betazelle geschützt und trotzdem der Insulinbedarf gedeckt, sondern auch die durch Hyperglykämie und Glucosetoxizität entstandene Insulinresistenz reduziert werden.

In der UKPDS-Studie zeigte sich innerhalb von 6 Jahren in der diätetisch behandelten Gruppe ein Rückgang der aus HOMA-Kalkulationen ermittelten Insulinsekretionskapazität von 51% auf 28%. In der mit Sulfonylharnstoffen behandelten Gruppe stieg die Insulinsekretion zunächst innerhalb eines Jahres von 46% auf 78% an, und ging dann jedoch auf 52% zurück. Eine Extrapolation dieser Daten zeigt, dass das Versagen der Betazellen ca. 10 – 12 Jahre vor der Diabetesdiagnose beginnt (Holman 1998).

Versucht man die Ergebnisse der genannten Studien auf einen einheitlichen Nenner zu bringen, dann lassen sich die Resultate der ACCORD-Studie wie folgt interpretieren:

Die Ergebnisse der ACCORD-Studie sollten uns ermutigen, nach Ausschöpfung und in Kombination mit einer adäquaten Basistherapie frühzeitig Medikamente mit hoher Therapiesicherheit auch in Kombination und guter Steuerbarkeit einzusetzen. Dabei sind die anzuwendenden Therapieprinzipien bezüglich verwendeter Anzahl und Dosierung auf das erforderliche Minimum zu beschränken, mit dem Ziel einer normnahen Stoffwechselführung. Unter diesen Bedingungen sind die Chancen für eine primäre und sekundäre Prävention kardiovaskulärer Folgeerkrankungen gut.

Bei Existenz von Komplikationen sowohl im mikro- wie im makrovaskulären Bereich ist es vorteilhaft mit steuerbaren Therapieformen, z.B. mit der intensivierten Insulintherapie zu arbeiten, die allerdings eine gute Patientenschulung, regelmäßige Blutzuckerselbstkontrolle und eine gute Patientencompliance voraussetzen. Nur so kann es gelingen, Hypoglykämien auf der einen und eine exzessive Gewichtszunahme auf der anderen Seite weitgehend zu verhindern. Diese könnten mögliche Ursachen der Übersterblichkeit in der ACCORD-Studie sein, auch wenn ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Komplikationen der intensiven Therapie und der erhöhten Todesrate in der ACCORD-Studie (noch ?) nicht bewiesen ist.

Die Ergebnisse der ACCORD-Studie sind als Mahnung und Hinweis für die Notwendigkeit einer leitlinien- und stadiengerechten Differentialtherapie des Diabetes mellitus Typ 2 aufzufassen, mit einer zeitgemäßen therapeutischen Strategie und einer angemessenen Verlaufskontrolle (Blutglucoseprofile und HbA1c plus weitere Risikofaktoren/Indikatoren) Therapie. Sie sind kein Argument für die Ablehnung sinnvoller Therapieprinzipien!

Eine solche Strategie, in der nicht nur die Ziele sondern auch die Therapieverfahren einer kontinuierlichen gemeinsamen kritischen Bewertung unterliegen müssen, erfordert den kollegialen, kooperativen und intensiven innerärztlichen Erfahrungsaustausch.

Der gegenwärtige Auswertungs- und Diskussionsstand sollte uns dringend von einseitigen und voreiligen Fehlinterpretationen abhalten, damit eine korrekte und umfassende Wertung des verfügbaren Wissens im Sinne unserer Patienten möglich ist.

Wir freuen uns stets über konstruktiv kritische Auseinandersetzungen, finden es aber bedenklich, wenn gesichertes Wissen, polemisch untersetzt, in Frage gestellt wird. Ärztliche Nachlässigkeit, häufig als Individualisierung der Therapie schöngeredet, ggf. lobbyistisch provoziert, darf nicht Leitlinie des Handelns werden.

Mit obigen Ausführungen wollten wir keinesfalls den Eindruck erwecken, allumfassend Antworten auf die im Raum stehenden ungeklärten Probleme geben zu können. Allerdings verfügen wir gemeinsam mit vielen unserer niedergelassenen und in Kliniken arbeitenden ärztlichen Kollegen und medizinischen Teams über ausreichende Erfahrung und speziell in Sachsen auch über eine erfolgreiche Betreuungs- und Behandlungsbilanz unserer diabetischen Patienten, die es uns erlaubt, Erfahrungswissen und evidenzbasierte Medizin in geeigneter Weise zu verbinden.

Literatur:

Das Literaturverzeichnis finden Sie im Internetauftritt der KV Sachsen

www.kvs-sachsen.de unter Arzt-Infos -> Praxis-Infos

(Titel: Normnahe Stoffwechselführung).

Autorenadresse:

Dr. med. habil. Hans- Joachim Verlohren, Gemeinschaftspraxis Dres. Verlohren, Lindenauer Markt 20, 04177 Leipzig

Co-Autoren:

Dr. med. Rothe, Ulrike

(zugleich für Fachkommission Diabetes Sachsen), Institut für Medizinische Informatik und Biometrie, Technische Universität Dresden,

Löscherstraße 18,

91397 Dresden

Dr. med. Schönauer, Martin

Diabetes-Schwerpunktpraxis,

August-Bebel-Straße 71,

04275 Leipzig

Prof. Dr. med. habil.

Scholz, G. H.

Chefarzt der Inneren Abt. I des Klinikums St. Elisabeth, Biedermannstraße 84,

04277 Leipzig

Prof. Dr. med. habil Schulze, J

Sächsische Landesärztekammer, Schützenhöhe 16,

01099 Dresden,

(zugleich Sprecher der Fachkommission Diabetes Sachsen)

Dr. med. Verlohren, M.

Diabetologische und endokrinologische Gemeinschaftspraxis,

Lindenauer Markt 20,

04177 Leipzig